生物評論周報第148期:Cell Metabolism:又一新的細胞焦亡途徑被發現

 

1、Cell Metabolism:又一新的細胞焦亡途徑被發現

 

2020年12月11日,來自中國藥科大學郝海平和曹麗娟團隊合作在《細胞-代謝》雜志上發表了題為“Apaf-1 Pyroptosome Senses Mitochondrial Permeability Transition.”的研究結果,揭示Apaf-1體感知線粒體通透性轉變機制。

 

細胞焦亡新途徑

Fig?1|細胞焦亡途徑

 

顯示線粒體通透性轉變(MPT)通過促進蛋白質復合物的裝配來激活caspase-4,他們將其稱為Apaf-1焦亡小體,以促進細胞凋亡。當由膽汁酸、鈣超載或腺嘌呤核苷酸轉運子1(ANT1)激活劑誘導時,MPT觸發由Apaf-1和caspase-4組成的焦亡小體的組裝,化學計量比為7:2。 脂多糖(LPS)連接后,胱天蛋白酶D(GSDMD)被caspase-4直接切割,與在Apaf-1焦小體中活化的caspase-4繼續切割caspase-3并由此GSDME誘導細胞焦亡不同。Caspase-4啟動和GSDME執行的細胞焦亡是膽汁淤積性肝衰竭的基礎。

 

這些發現將Apaf-1焦亡小體鑒定為細胞檢測MPT信號的關鍵機制,并可能有助于了解細胞在無菌條件下如何執行固有的細胞焦亡。

 

研究人員表示,Caspase-4是胞內細菌LPS的細胞內傳感器,是感染引起的細胞凋亡的基礎。目前尚不清楚caspase-4是否以及如何檢測宿主來源因子來引發細胞焦亡。

 

(評論:Apaf-1/caspase-4焦亡小體的發現一方面科學解釋了MPT引發細胞壞死的分子機制,另一方面對于理解內源性非感染因素促發器官衰竭具有重要意義。)

 

文章來源:Wanfeng Xu, Yuan Che?et al, Apaf-1 Pyroptosome Senses Mitochondrial Permeability Transition.?DOI: 10.1016/j.cmet.2020.11.018,?Cell Metabolism:最新IF:22.415

 

2、Science:微生物單細胞RNA測序的方法:split-pool條形碼技術

 

2020年12月17日,來自美國華盛頓大學Georg Seelig研究團隊在《科學》雜志上發表了題為“Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding.”的研究結果,發現利用split-pool條形碼技術對微生物進行了單細胞RNA測序(scRNA-seq)。

 

split-pool條形碼技術

Fig?2| SPLit-seq技術流程圖

 

研究人員研發了microSPLiT,這是一種適用于革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的高通量scRNA-seq方法,可以解決異質轉錄問題。研究人員利用microSPLiT檢測了處于不同生長階段的25,000多個枯草芽孢桿菌細胞,繪制了其代謝和生活方式變化的圖集。

 

研究還揭示了與已知但罕見狀態(如適應性和原噬菌體誘導)相關的詳細基因表達譜,并鑒定了新的和未知基因表達狀態,包括細胞亞群中小生境代謝途徑的異質激活。MicroSPLiT為細菌群落中基因表達的高通量分析鋪平了道路,否則無法對細菌進行單細胞分析(例如天然微生物群)。

 

研究人員表示,scRNA-seq已成為揭示真核生物基因表達的重要工具,但當前的測序方法并不適用于細菌。

 

(評論:新研究成果為單細胞測序技術帶來了突破,有望將單個細胞的測序成本降至1美分。)

 

文章來源:

Anna Kuchina, Leandra M. Brettner, Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding. DOI: 10.1126/science.aba5257,?Science:最新IF:41.037

 

3、Cell:乙酰膽堿傳感器被改造成血清素傳感器,血清素的結合力提升了5000倍!

 

2020年12月16日,來自美國加州大學Lin Tian和霍華德·休斯醫學院Loren L. Looger研究組合作在《細胞》雜志上發表了題為“Directed Evolution of a Selective and Sensitive Serotonin Sensor via Machine Learning.”的研究結果,他們通過機器學習指導選擇性敏感的血清素傳感器的進化。

 

乙酰膽堿傳感器被改造成血清素傳感器

Fig?3|圖解摘要

 

在機器學習的指導下,他們開發并應用了綁定袋重新設計策略,以創建高性能的可溶性熒光5-羥色胺傳感器(iSeroSnFR),從而可以光學檢測毫秒級的5-羥色胺瞬變。他們證明,iSeroSnFR可用于檢測恐懼條件、社交互動和睡眠/覺醒過渡過程中行為自由的小鼠中血清素釋放。他們還開發了一種5-羥色胺轉運蛋白功能和藥物調節的可靠方法。他們希望機器學習指導的綁定口袋重新設計和iSeroSnFR分別在開發其他傳感器,以及體外和體內血清素檢測方面具有廣泛用途。

 

據了解,5-羥色胺在認知中起著核心作用,并且是大多數精神疾病藥物的靶標。現有藥物療效有限。創建改進版本將需要更好地了解5-羥色胺能回路,這已因人們無法以高時空分辨率監測5-羥色胺的釋放和運輸而受到阻礙。

 

(評論:通過機器學習和點飽和突變技術相結合的方法,來指導血清素傳感器的熒光蛋白設計,不僅可減少搜索空間,而且也提高傳感器性能。更重要的是,設計其他傳感器也可以借鑒這個思路。)

 

文章來源:

Elizabeth K. Unger, Jacob P. Keller?et al,?Directed Evolution of a Selective and Sensitive Serotonin Sensor via Machine Learning.?DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.040,?Cell:最新IF:36.216

 

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