Hippo信號通路:YAP和TAZ作用機制

蛋白激酶Hippo信號通路由保守的激酶構成,其核心成員是上游的激酶復合物有MST/SAV/LATS/MOB和下游的轉錄復合物YAP/TAZ-TEADs組成,YAP/TAZ-TEADs通過控制時間和空間特異性靶基因的表達,調控細胞增殖和凋亡來控制器官大小。是一條抑制細胞生長的信號通路,例如在骨細胞分化,脂肪細胞分化,肌細胞分化中都起到一定得調控作用,此外,Hippo信號傳導通路不僅在癌癥發生和轉移、組織再生以及干細胞的功能調控上發揮著重要的作用,同時也受到分子生物學領域的關注。

在哺乳動物中,Hippo信號通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環境的生長抑制信號后,經過一系列激酶的磷酸化反應,最終作用于下游效應因子YAP和TAZ。YAP和TAZ繼而與細胞骨架蛋白相互作用,被滯留在胞質內,不能進入細胞核行使其轉錄激活功能,從而實現對器官大小和體積的調控。

Hippo信號通路的作用機制有哪些呢?

1、YAP和TAZ對骨細胞分化的調控

Runt相關轉錄因子2(RUNX2)是一種刺激成骨作用的基本轉錄因子。研究發現, TAZ與RUNX2結合能強有力地促進骨發生程序的執行。將鼠骨髓來源MSCs中的TAZ敲低后在成骨條件培養, 會出現鈣沉積作用喪失, 成骨細胞分化缺陷。在C2C12細胞中敲除TAZ可抑制其分化為成骨細胞, 而TAZ水平增加又會促進其向骨細胞分化。

YAP在MSCs向骨細胞分化中的作用還未完全闡明。

YAP含有一個SH3結合結構域, 可以直接與非受體酪氨酸激酶Src結合, 而TAZ缺少這一SH3結合結構域。

有研究認為, YAP也可作為RUNX2的共激活因子, 核定位的YAP突變體能促進骨形成。

然而, 還有研究發現, YAP在應答于Src刺激時, 可作為骨鈣素啟動子上RUNX2的共抑制因子發揮功能。

YAP與RUNX2的結合受到Src介導的YAP酪氨酸磷酸化促進, 在人骨髓來源的MSCs中, 抑制Src活性會刺激成骨細胞分化。

因而, Hippo信號通路與酪氨酸激酶信號通路交叉對話在骨細胞分化中的作用還需進一步研究。

2、TAZ對MSCs向脂肪細胞分化的調控

MSCs的另一個命運決定方向為向脂肪細胞分化, Hippo信號通路在這一過程發揮核心作用。

在3T3-L1脂肪祖細胞或鼠骨髓來源MSCs中, 敲低TAZ并在促脂肪生成條件培養, 脂肪細胞形成增加, 表明TAZ作為脂肪形成的負向調控因子發揮功能。

過氧化物增殖子激活型受體γ(PPARγ)是核激素受體超家族成員, 在脂肪形成過程中作為一個關鍵轉錄因子發揮功能。

TAZ通過結合到PPARγ的PPXY模序上抑制PPARγ活性。在脂肪形成過程中YAP是否以相似方式發揮功能目前還未進行研究。

有趣的是, MST1和MST2激酶可促進SAV1與PPARγ結合, 這種結合是由SAV1的WW結構域與PPARγ的PPXY模體介導。

在3T3-L1細胞中, SAV1表達會穩定PPARγ蛋白水平, 而SAV1敲低會導致PPARγ水平降低。SAV1與PPARγ結合可能阻斷了PPARγ被泛素化通路元件接近, 并阻止蛋白酶體對PPARγ的降解。

事實上, SAV1可能也與TAZ競爭結合PPARγ, 因為這兩個蛋白結合在同一個PPXY模體上。由于MST1/2與SAV1刺激LATS1/2的活性, 它們還可能通過促進TAZ磷酸化使其定位于細胞質, 間接影響TAZ與PPARγ在細胞核中結合。

SAV1是否通過調控TAZ發揮功能目前還不清楚, 但它在脂肪形成過程中的作用表明Hippo信號通路其他元件也參與了這一過程。

3、YAP和TAZ和對MSCs向肌細胞分化的調控

成體骨骼肌的再生主要通過肌衛星細胞增殖與分化完成, 肌發生分化因子1(Myo D)、肌肉調節因子4(Mrf 4)以及myogenin等轉錄因子在肌衛星細胞分化中起作用。

研究發現, 除肌衛星細胞外, 存在于成體許多部位中的MSCs也能支持骨骼肌再生。

在肌衛星細胞中, 異位過表達TAZ會以一種Myo D依賴性方式增強生肌基因表達并加速肌纖維的形成, 而TAZ敲低會延遲生肌分化。

與此類似, 在MSC樣細胞中, TAZ與Myo D共表達會加快Myo D誘導的生肌性分化。

進一步研究顯示, 在MSC樣細胞和成肌細胞中, TAZ通過WW結構域與Myo D相互作用, 增強Myo D與myogenin基因啟動子結合, 激活myogenin和MCK基因轉錄, 誘導肌細胞終末分化的發生。

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