MAPK信號通路:Ras/Raf/MEK/ERK途徑與腫瘤關系

有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)屬于真核生物中非常保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶,在許多細胞活動中起作用如生長增殖,細胞分化,細胞運動或死亡。MAPK通路有三級的信號傳遞過程:MAPK,MAPK激酶(MEK或MKK)以及MAPK激酶的激酶(MEKK或MKKK),這三種激酶能依次激活。

MAPK通路有4種主要的分支路線分別是:

①、細胞外信號調節激酶(extracellular-signalregulated protein kinase, ERK)

②、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)

③、c-Jun氨基末端激酶(JNK)

④、細胞外信號調節激酶5(ERK5)

其中,JNK和p38功能相似,跟炎癥、凋亡、生長都有關;ERK主要管細胞生長、分化,其上游信號是著名的Ras/Raf蛋白。且分支路線所使用3種激酶都是不同的,可作為通路中的標志物。

 

近二十年來,世界范圍內最吸金的研究方向當屬細胞信號通路與腫瘤之間的恩恩怨怨。絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號途徑是細胞中大佬級別的信息傳遞鏈,由細胞內廣泛表達的Ser/Thr蛋白激酶,參與細胞的生長、發育、分化、凋亡等一系列細胞生理活動,是誘發腫瘤產生的重災區。

目前,雖然研究MAPK信號傳導與腫瘤之間關系取得了不錯的進展,但要完全揭示其機制,還需要更加深入的研究。

已知的MAPK信號通路有四類,今天我們主要介紹其中Ras/Raf/MEK/ERK途徑與腫瘤千絲萬縷的關系。

熟悉信號通路的童鞋們肯定知道Ras、Raf、MEK和ERK蛋白就是該通路中的關鍵因子,其中任何一個蛋白的功能異常都會導致嚴重的腫瘤疾病。

Ras/Raf/MEK/ERK信號轉導途徑:

1、RAS蛋白與RAS抑制劑

RAS蛋白就是我們平時常說的小G蛋白,當它結合GTP后具有磷酸化活性,行使下游蛋白的激活功能。RAS是多種細胞信號轉導途徑中的關鍵組分,它的活性狀態對細胞的生長和分化具有重要影響。

目前,在人類的癌癥發生過程中,主要有KRAS、HRAS和NRAS這三類RAS蛋白。突變導致的RAS蛋白永久性激活在所有人類癌癥中占據非常高的比例,故針對RAS的抑制劑是治療癌癥的有效藥物。

RAS蛋白參與多種細胞信號轉導途徑:

2、抑癌因子FBW7與胰腺導管腺癌

原癌基因和抑癌基因時下非常熱門,如YY1、FBW7、CD177和PPEF2等。其中我們以FBW7基因在胰腺癌中的研究成果,對“信號通路——癌基因”的研究思路有大致的了解。

FBW7基因編碼的蛋白是SCF型泛素連接酶中介導底物識別的部分,常參與底物的泛素化,引導底物被蛋白酶體降解。FBW7可介導包括原癌蛋白在內的許多重要蛋白的泛素化,如cyclin E、Notch、mTOR、c-Jun和c-Myc等眾多在細胞周期、細胞增殖及分化過程中發揮重要作用的蛋白質。因此FBW7的失活會引起多種惡性腫瘤的發生,如胃癌、結腸癌、乳腺癌、肝癌等。

2015年3月10號,來自上海腫瘤醫院的虞先濬教授團隊在Cell Research上發表題為“ERK kinase phosphorylates and destabilizes the tumor suppressor FBW7 in pancreatic cancer.”關于FBW7與胰腺導管腺癌(PDAC)相關的研究性論文,發現磷酸激酶ERK能夠對FBW7進行磷酸化促進其降解,這一過程影響了FBW7發揮其腫瘤抑制因子功能,誘導胰腺癌發生。(文章鏈接:https://www.nature.com/articles/cr201530)

胰腺導管腺癌(PDAC)是胰腺癌中生存率很低的疾病,其5年生存率不到5%,是所有癌癥中致死率最高的一種。因有效的早期檢測方法少以及初次診斷后的高轉移率,只有15%~20%的病人能夠進行切除手術。因此,提高臨床治療的實踐性迫在眉睫,同時需要對PDAC發生發展的分子機制有更深入的了解。

根據早期的研究我們知道FBW7與Ras/Raf/MEK/ERK信號通路存在密切的關系,但是并不清楚FBW7的表達水平是如何受到調控的。在本研究中,科學家首先在胰腺癌臨床樣本中發現FBW7低表達與ERK激活顯著相關,ERK激活主要是由于胰腺癌中KRAS突變導致的。

通過進一步研究發現ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸,促進其發生自身泛素化降解。研究人員隨后證實FBW7的T205A突變體能抵抗ERK的磷酸化,并導致其中一個重要的原癌基因c-Myc表達水平下降,結果發現胰腺癌細胞增殖及腫瘤發生過程均受到顯著抑制。

總的來說這些結果揭示了癌基因KRAS突變是如何通過抑制腫瘤抑制因子FBW7促進胰腺癌進展,對于胰腺癌臨床實踐治療提供了良好的分子基礎。

MAPK信號通路與FBW7相互調節示意圖:

該文是如何確定FBW7的磷酸化位點及ERK對FBW7的磷酸化作用?

作者根據最新的研究,確認Thr205-Pro206是FBW7上唯一的潛在磷酸化位點,然后通過兩方面來確定Thr205是否為確切的激活位點:

①、FBW7蛋白上的Thr205與特異性抗體結合后,顯著降低FBW7的磷酸化水平;

②、構建FBW7的T205A突變體,發現其難以被磷酸化。

后續實驗中,作者過表達持續磷酸化的ERK蛋白,并檢測到FBW7的磷酸化水平升高而FBW7-T205A的磷酸化水平降低。

用最精煉的方式介紹MAPK 信號轉導方式:胞外信號→膜受體→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK然后再進一步活化其他下游靶基因。

每日生物評論
線粒體呼吸鏈復合體檢測試劑盒

發表評論

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: